驯服亨廷顿病蛋白质组质谱可能提供答案

导读 质谱法已成为一种重要的分析工具,可用于更好地了解亨廷顿舞蹈症 (HD) 的潜在机制,同时增加了该疾病的细胞和动物模型的可用性。这篇发表

质谱法已成为一种重要的分析工具,可用于更好地了解亨廷顿舞蹈症 (HD) 的潜在机制,同时增加了该疾病的细胞和动物模型的可用性。这篇发表在《亨廷顿病杂志》上的综述汇集并概括了过去 20 年来在 HD 研究中进行的主要已发表质谱研究的数据,确定了 HD 中发生的重要变化。作者鼓励研究人员更多地利用这些研究来加速新疗法的开发。

HD 是一种罕见的神经退行性疾病,由含有扩增的聚谷氨酰胺束的突变亨廷顿 (HTT) 蛋白的异常表达引起。质谱法是一种已经存在一个多世纪的技术,用于测量离子的质荷比,但是,在更现代的电离方法出现之前,通常不会分析组织等复杂混合物中的蛋白质。

作者用大多数生物学家可以理解的术语解释了质谱法。尽管这些研究产生了大量有用的数据,但 HD 领域的研究人员并不知道已经进行了多少此类研究。

“使用质谱法有几个优点,”马萨诸塞州查尔斯顿马萨诸塞州总医院神经病学系麻省神经退行性疾病综合研究所 (MIND) 的 Kimberly B. Kegel-Gleason 博士解释说。“首先,它是客观的——科学家们不需要有一个预先形成的想法或候选蛋白质,这使我们的实验摆脱了先入之见,并使我们能够识别我们可能没有想到的变化。第二,最近在“硬件使检测许多蛋白质变得更容易,包括混合样本中非常低水平的蛋白质。最后,全基因组测序提供的扩展基因数据库现在可以准确地‘注释’或识别感兴趣的蛋白质。”

现在已知 HTT 具有多种翻译后修饰 (PTM)。在 2000 年代初期,质谱法被用于将 Hap40 鉴定为 HTT 蛋白质复合物的一部分。它还用于研究野生型和 HD 蛋白质组的差异(蛋白质组是在给定类型的细胞、组织或生物体中表达的蛋白质的集合)。在这项研究之后,其他几位研究人员在人类和小鼠 HD 模型中进行了完整的蛋白质组研究。许多研究人员更进一步,使用质谱法研究 HTT 相互作用组(蛋白质 - 蛋白质相互作用网络),并检查 HTT 本身以识别新的 PTM。

在审查的研究中值得注意的是 15 项蛋白质组研究,它们试图确定表达水平的变化(询问“有多少蛋白质?”)和五项 Interactome 研究,这些研究着眼于 HTT 与其他蛋白质相互作用的变化(提出问题“ HTT 与蛋白质的相互作用是否或多或少?')。这些研究将动物模型的脑组织和 HD 患者的尸检组织与对照组进行了比较。重要的是,三项研究使用了来自对照者和 HD 患者的脑脊髓液,以确定疾病进展的生物标志物。他们还强调了四项研究,这些研究确定了亨廷顿蛋白的翻译后修饰(分子标记)。

“对 HTT蛋白的自上而下质谱研究正在产生关于 HTT磷酸化状态和其他修饰的非常有趣的信息,”合著者康纳西利指出,BS,细胞神经生物学实验室,神经病学系,马萨诸塞州总医院,查尔斯顿,马,。“将这些 HTT 蛋白质组与功能相关联应该有助于确定可作为干预目标的病理机制。”

“到目前为止,尽管有大量出版的作品,没有发生过类似的全面审查的重点从HD结果质谱 法研究,”评论凯格尔-格里森博士。“大量的研究资金被用于获取这些重要数据,但通常更大的社区不知道如何解释这些发现或不知道存在多少数据。

“我们鼓励研究人员使用这种汇编研究资源来简化他们自己的研究,以加快我们对治疗方法的识别。特别感兴趣的是验证脑脊髓液 (CSF) 中的生物标志物。HD 研究人员应继续从这些汇编作品中挖掘数据以支持他们的发现。最后,需要进一步比较对照和 HD CSF 的研究来发现和开发用于临床应用的新型生物标志物。”

HD 是一种致命的遗传性神经退行性疾病,会导致大脑中神经细胞的进行性破坏。在,估计有 250,000 人被诊断出患有这种疾病或有患这种疾病的风险。症状包括性格改变、情绪波动和抑郁、健忘和判断力受损、步态不稳和不自主运动(舞蹈病)。HD 父母的每个孩子都有 50% 的机会遗传该基因。患者通常在诊断后存活 10 至 20 年。

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