载有表柔比星的纳米药物在胶质母细胞瘤中击败免疫检查点阻断抵抗

(Epi/m) 与免疫检查点抑制剂 (ICI) 的联合使用可根除 PTEN 阴性 GBM,后者对单独 ICI 具有高度抗性。由于Epi/m加ICI组合的协同作用,肿瘤浸润性T细胞(TIL)和其他抗肿瘤免疫细胞的数量显着增加,有效杀伤癌细胞。

另一方面,干扰免疫反应的肿瘤内骨髓来源的免疫抑制细胞(MDSC)显着减少。CIT 还提供了针对肿瘤的强大免疫记忆效应,有效地拒绝了大脑中新植入的 PTEN 阴性 GBM 细胞。虽然游离的表柔比星会对器官造成损害,尤其是造血器官,但我们的纳米医学策略显着减少了这些副作用,改善了免疫反应。Epi/m 已经进入其他癌症类型的临床试验,并且这种 CIT 策略有望在未来转化为临床评估。这些结果已于 8 月 6 日由化学学会发表在ACS Nano上。

纳米医学创新中心(主任:Kazunori Kataoka 教授,地点:川崎市,缩写:iCONM)宣布,在与生物工程系研究生的合作研究中,在小鼠身上展示了一种新的胶质母细胞瘤(GBM)治疗选择东京大学工学部。GBM 是一种进展极快且预后不良的脑肿瘤(5 年生存率:10.1%)。尽管在临床研究中正在评估几种化合物,但没有显着改善生存期的治疗选择。尤其是癌症抑制基因之一的 PTEN 基因异常的患者,对目前可用的治疗方法具有很强的抵抗力,并且具有很高的医疗需求。

一般来说,免疫检查点抑制剂(ICIs) 被认为对 GBM 无效,因为 GBM 具有免疫抑制作用,T 细胞浸润低。在本文提出的方法中,iCONM 的纳米药物递送技术允许表柔比星选择性地在肿瘤组织中积累,表柔比星会导致免疫原性细胞死亡 (ICD),从而导致 ICD 局部与 ICI 协同作用。结果,这种基于纳米药物的化学免疫疗法(CIT)对大脑中移植了GBM的小鼠(以下简称小鼠GBM模型)有效,并成功地显着延长了小鼠的生存期。载有表柔比星的纳米胶束处理的小鼠组合显示细胞毒性 T 细胞 (TIL) 的高浸润和骨髓衍生的免疫抑制细胞 (MDSC) 减少。最终观察到免疫检查点功能的抑制。

PTEN 基因突变在 GBM 中经常发生,导致免疫抑制通路促进对 ICI 的抗性。因此,虽然 ICI 在 PTEN 基因正常的小鼠 GBM 模型中根除 40% 的肿瘤,但在 PTEN 基因被敲除的模型中,ICI 无法延长小鼠的存活期。在细胞水平上,发现 PTEN 缺陷细胞(CT2A-luc) 表达的 PDL1 比正常细胞多约 5 倍,这可能与 ICI 的治疗抵抗有关。由于表柔比星已显示出抑制肿瘤(例如乳腺癌)中 PDL1 表达的能力,因此如果可以将足够量的表柔比星递送到 GBM 病变中,则有可能降低 GBM 的 PDL1 水平。因此,使用含有表柔比星 (Epi/m) 的纳米胶束与 ICI 组合的 CIT 用于增强对 GBM 的抗肿瘤功效。

在具有正常 PTEN 表达(GL261-luc)的 GBM 模型中,Epi/m(5 mg/kg,基于 Epi)加上抗 PD1 抗体(5 mg/kg)导致所有小鼠存活超过 70 天,存活时间显着延长。在该模型中,PBS 治疗的小鼠在 30 天内死亡,单独使用抗 PD1 抗体 (5 mg/kg) 治疗的小鼠使 40% 的小鼠存活至少 70 天,Epi/m(5 mg/kg Epi)导致 80% 的小鼠存活超过 70 天。相比之下,在 PTEN 缺陷模型 (CT2A-luc) 中,Epi/m(基于 Epi 为 5 mg/kg)加上抗 PD1 抗体(5 mg/kg)仅导致 30% 的小鼠存活超过 70天,其他对照组没有明确的生存效果。当剂量增加到 15 mg/kg Epi/m(以 Epi 为基础)并与抗 PD1 抗体(5 mg/kg)联合使用时,老鼠生存。

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时候联系我们修改或删除,多谢。

您可能还会对下面的文章感兴趣: