我们身体上或体内的细胞有一半以上是微生物。微生物帮助我们消化食物，影响我们的情绪，并抵御入侵的病原体。近20年来，科学家们一直在将我们复杂的微生物群落(称为微生物组)如何对健康至关重要以及它们如何与疾病联系起来。

现在他们想准确地探测我们体内的微生物在那里做什么。例如，科学家们开始了解有关某人肠道微生物功能的信息可以提供有关患者健康的特定信息。根据个人健康或疾病标志量身定制治疗方案是未来医疗保健(即精准医疗)的基础。

由AaronWright领导的太平洋西北国家实验室(PNNL)的化学生物学家一直在开发定制的化学探针，以研究人类、动物、昆虫和环境微生物组中的微生物功能。

“我们可以使用相同的化学探针来测量微生物酶混合物、活细胞和社区中微生物集合的活性，”赖特说。PNNL团队开发了其中一些分子工具，用于未来的临床诊断。

今年早些时候，初创公司EnzymetricsBioscience,Inc.授权PNNL的两个化学探针平台开发肠道微生物组功能测试。这项商业化工作还获得了一项奖项的提名，以表彰联邦实验室与行业之间的成功合作伙伴关系。

PNNL商业化经理JenniferLee说：“其中一个获得许可的化学探针平台专门用于分析人类粪便样本中可能影响癌症治疗结果的特定肠道微生物组活动。“来自PNNL平台的信息还可以帮助医生完善他们对胃肠道疾病和免疫系统疾病的治疗指导。”

探测诱饵蛋白功能

对于任何细胞，蛋白质都会执行保持其功能的工作。这项工作通常涉及执行与代谢或细胞信号传导有关的特定化学转化。但仅仅因为蛋白质存在于细胞中并不意味着它在特定时间是活跃的。PNNL研究人员有一种标记活性蛋白质的方法，称为基于活性的蛋白质分析。

“首先，我们设计了一种化学探针，作为执行特定转化的活性蛋白质的分子诱饵，”赖特说。“然后我们给诱饵贴上标签，这样我们就可以将它从微生物群落的复杂性中捞出来。”

化学生物学家AaronWright领导一个科学家团队，他们设计和构建化学探针来分析细胞和微生物组中的活性蛋白质。图片来源：AndreaStarr/太平洋西北国家实验室

最近获得许可的化学探针平台之一可检测到导致某些药物副作用的微生物蛋白质。正如我们自己的细胞处理我们用来治疗症状或疾病的药物一样，我们肠道中的微生物也处理这些药物。当肠道微生物产生β-葡糖醛酸酶时，它们的新陈代谢就会出现问题。

原因如下：当人体细胞处理药物时，它们会在药物上附着一种特殊的糖来标记它以进行去除。肠道中的一些细菌会产生β-葡萄糖醛酸酶。当含糖药物接触到这些细菌时，这种酶会切断糖分。结果是药物在体内循环的时间比预期的要长，这可能会导致副作用。

例如，药物伊立替康是大肠癌的一线药物，因为它非常有效。但是，如果患者肠道微生物组中的β-葡萄糖醛酸酶水平升高，则该药物的副作用是严重腹泻。可能需要花费数周的治疗时间才能将某人改用不受β-葡萄糖醛酸酶影响的其他药物。

为了构建化学探针以在诊断测试中检测β-葡萄糖醛酸酶活性，PNNL科学家首先开发了一种类似于该酶识别的糖的分子。为了检测探针结合的位置，科学家们在样品中添加了荧光标记。该标签点击酶结合探针并发光。然后，科学家们测量来自样品的荧光量，以量化活性β-葡萄糖醛酸酶的量。

该团队改进了他们的探针和样品制备技术，以将该平台用于人类粪便样品。通过此许可进行的持续研究和开发正致力于将实验室实验方法转变为临床可靠的诊断测试。

应用包括环境微生物组和暴露科学

PNNL化学探针技术的优势在于检测和量化复杂样品(如微生物组)中的蛋白质活性量。在各种尺度上测量细胞功能提供了关于生命系统如何协同工作的分子细节，无论它们是人类肠道中的微生物还是分解落叶的土壤微生物。

赖特和他的同事们之前已经开发出探针来识别土壤微生物中分解纤维素的酶，纤维素是生产生物燃料所需的植物成分。他们还开发了模拟常见B族维生素的探针，以帮助了解这些营养素如何影响环境和人类微生物组的组成。

对于人类健康应用，PNNL研究人员使用这些探针来追踪脂肪食物如何以可能影响身体处理药物的方式影响肝脏或肺代谢。他们追踪了肝脏和肺组织中的关键解毒酶如何随着年龄或暴露于环境污染物、非法药物或饮食变化而改变功能。而且，他们目前正在研究的抗生素是如何影响肠道微生物和肠道怎样的运作微生物可能会影响我们身体的内部时钟。

该团队目前正在与特拉华大学的研究人员合作，研究如何利用粉虫的肠道微生物活动来降解塑料。此外，来自PNNL周围的一组研究人员正在探索如何将荧光化学探针与显微镜图像的自动分析相结合，以检测土壤中的病原菌。