碱基编辑是一种新颖的基因编辑方法，可以精确地改变DNA序列中的各个构件。通过在特定基因中安装这种点突变，由苏黎世大学领导的国际研究团队成功地持续降低了小鼠和猕猴血液中的高LDL胆固醇水平。这为治愈患有遗传性代谢性肝病的患者提供了可能性。

脂蛋白是复杂的颗粒，可通过血液系统将脂肪分子输送到人体的所有组织，从而为细胞提供能量。一种这样的脂蛋白，低密度脂蛋白(LDL)，每个颗粒可以运输成千上万的脂肪分子，例如胆固醇。血液中高水平的低密度脂蛋白在临床上与心血管疾病的风险增加有关。由于LDL还可以将胆固醇带入较小的血管，从而提供更远的组织，因此它可以越来越多地阻塞动脉管腔，从而导致动脉粥样硬化。

引入单个基因突变会阻止酶

苏黎世大学(UZH)领导的国际研究小组现已证明，一种新颖的精确基因编辑方法可以实质上并可持续地降低高LDL胆固醇水平。科学家在编码称为PCSK9的酶的基因中引入了单点突变。该蛋白质与血液中LDL胆固醇的摄取有关。“我们在小鼠和猕猴中诱发的基因改变成功地阻断了PCSK9，从而导致血液中LDL胆固醇浓度显着降低。这为患有家族性高胆固醇血症(遗传性高胆固醇形式)的患者提供了潜在的治疗方法，” UZH药理与毒理学研究所教授Gerald Schwank说。

适应疫苗中使用的RNA技术

研究人员应用的基因编辑技术使用了所谓的基础编辑器。这些蛋白质可以将DNA分子的单个碱基(遗传“文本”的单个“字母”)改变为另一个。例如，腺嘌呤碱基编辑器将腺嘌呤(A)转换为鸟嘌呤(G)。而且基础编辑器比起以前的CRISPR-Cas核酸酶更精确地做到这一点，后者具有分子剪刀的功能。为了控制基本编辑器工具向动物肝脏的输送，研究人员对疫苗中使用的RNA技术进行了调整。但是，他们没有将编码SARS-CoV2突突蛋白的RNA封装到脂质纳米颗粒中，而是封装了编码腺嘌呤碱基编辑器的RNA。

准确，高效和安全

将RNA-脂质纳米颗粒制剂静脉内引入动物体内，导致肝脏特异性摄取，并通过细胞机械瞬时产生碱基编辑器工具。Schwank说：“在小鼠中编辑了三分之二的PCSK9基因，在非人类灵长类动物中编辑了三分之一，这导致LDL胆固醇水平显着降低。” 此外，科学家仔细评估了是否在不需要的位置进行了非特定的编辑，但是没有发现这种脱靶事件的迹象。

基于RNA的代谢性肝病疗法

“我们的研究表明，在非人类灵长类动物的肝脏中安装单核苷酸碱基改变的可行性和准确性。在所有致病性遗传突变中，大约30%是单碱基突变，原则上可以通过碱基纠正编辑”，施万克说。因此，该新方法可用于治疗患有遗传性代谢性肝病(例如高胆固醇血症，苯丙酮尿症或尿素循环障碍)的大量患者。与传统药物相比，基因组编辑的优势在于诱导的变化是可持续的。因此，如果在足够数量的细胞中修复了突变，患者将被永久治愈。