访问关键中间碳正离子的新催化方法

21世纪的人类文明很大程度上是由现代化学技术维持的。从服装到塑料和药品,广泛用于生产各种产品的原材料主要是通过将廉价的原料化学品有效地催化转化为增值的有机商品来生产的。在许多情况下,涉及有机化合物的化学反应是通过短寿命的反应中间体(例如碳正离子)进行的。

碳阳离子是含有带正电的碳原子的化学物质。通常,这些分子对许多化学转化具有高反应性,并且它们经常发生在许多彻底改变合成和物理有机化学的关键反应中。众所周知,碳正离子中介作用是引起各种基本反应的原因,例如取代,消除和重排。这些反应的利用大大扩展了化学合成中可用的逆向合成方法的范围。由于其在有机化学领域的广泛影响,1994年诺贝尔化学奖被授予,以表彰碳正离子化学技术的进步。

但是,碳正离子的内在不稳定性通常成为合成化学中的主要瓶颈。碳阳离子是大多数反应中的短寿命中间体,尽管它们的寿命会根据反应的类型而变化,但通常在几纳秒的范围内,十亿分之一秒或更短。因此,控制其反应性或进行光谱观察极具挑战性。由于这些原因,在很大程度上限制了碳阳离子介导的反应的催化可及性,并且还难以抑制其他副产物的不希望的形成。

为了解决这个问题,由基础科学研究所(韩国,IBS)催化烃功能化中心的Chang Sukbok教授带领的一组研究人员开发了一种新型催化剂,该催化剂能够进入过渡碳正离子中间体,从而实现区域控制消除反应。使用这种新型催化剂,他们成功地生产出两种类型的环状分子,称为γ-和β-内酰胺,在合成化学,有机化学和药物化学领域都广受追捧。

传统的催化剂大多限于产生碳阳离子中间体,并且不影响反应的区域选择性。因此,经常需要增加昂贵的消除途径以除去不希望的产物。IBS研究人员通过开发多方面的催化系统对这一问题提出了挑战。在2018年,他们独立开发了一种新型的铱催化剂,该催化剂将碳氢化合物转化为通用的γ-内酰胺,这项技术壮举发表在《科学》杂志。将该催化剂进一步改用于直接参与碳正离子中间体的产生和选择性转化。成功的关键在于定制的催化剂会暂时生成Ir-类肾上腺素物质,其亲电性足够高,可以进入碳正离子物质并将键插入碳-碳双键中。

在这项研究中,量子化学模拟使用二恶唑酮作为模型底物来详细分析反应机理并找到潜在催化剂的最佳结构。根据这样的计算机预测,他们确定了催化剂中的配体可以发挥内部碱的关键作用,以选择性地在碳正离子的两个竞争位点之间提取一个特定的质子。通过进一步的优化,他们针对所需的烯丙基酰胺产品相对于酰胺产品,以前所未有的选择性(> 95%)定制了一种新型的高质量催化剂。

这种定制的催化剂很容易用于制备γ-内酰胺和更具挑战性的生产β-内酰胺的过程。γ-内酰胺已被认为是天然和合成分子中的关键结构基序,其中包括许多用于癌症治疗的药物。另一方面,β-内酰胺是最重要的一类抗生素和药物产品,例如青霉素G及其衍生物。

除了其控制区域选择性的能力之外,新催化剂的使用还扩展到不对称反应中。该催化剂还成功合成了对映体选择性高达98%的手性化合物。对映选择性合成在制药工业中极为重要,因为具有不同手性的同一分子可能具有完全不同的生物活性。例如,沙利度胺的(R)-对映异构体提供治疗效果,而它的(S)-对映异构体引起先天缺陷。由于分离过程昂贵,许多药物以外消旋混合物的形式出售。因此,期望该技术将在药物化学中找到广泛的应用,以合成各种各样的临床药物,同时最大程度地减少其副作用。

张教授说:“这项研究是由洪承You博士提出的,他提出了这个创意。他还积极地领导了这项研究的理论研究和实验。这些发现不仅在学术上取得了新进展,还开辟了一条新途径。用于获得临时的碳正离子中间体,但也将激发许多有趣的应用程序的进一步发展。”

该研究于2020年12月21日发表在《自然催化》上。

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